Hmmm quelle maladie. Leucémie myéloïde chronique : symptômes, diagnostic, traitement

La leucémie myéloïde chronique est une maladie du sang d'origine tumorale, qui repose sur un réarrangement chromosomique avec formation d'un gène chimérique et une prolifération accrue de cellules précurseurs de la myélopoïèse. Dans 95 % des cas, les patients reçoivent un diagnostic d'anomalie chromosomique acquise permanente - ce qu'on appelle le chromosome Philadelphie (translocation, c'est-à-dire mouvement du matériel génétique des sections distales (terminales) des bras longs des chromosomes 9 et 22) .

La maladie est enregistrée partout dans le monde avec à peu près la même fréquence. Chaque année, 1 nouveau cas de la maladie est détecté pour 100 000 habitants. Dans la structure de la leucémie, cette pathologie représente environ 20 %. La leucémie myéloïde chronique survient dans tous les groupes d'âge, moins souvent chez les personnes de moins de 20 ans. Le pic d'incidence se produit entre 40 et 50 ans. Les hommes tombent malades un peu plus souvent que les femmes.

Manifestations cliniques

Chez 9 patients sur 10 atteints de leucémie myéloïde chronique, le chromosome Philadelphie est détecté dans le caryotype - une translocation des bras longs des sections distales des chromosomes 9 et 22.

Chez de nombreux patients, la leucémie myéloïde chronique débute progressivement. Souvent, un tel diagnostic est posé sur la base d'un test sanguin dans le contexte d'un bien-être complet.

En pratique clinique, il est d'usage de distinguer 2 stades principaux de la maladie :

1. Étendu.
2. Terminal (avec crises explosives).

Le stade avancé de la maladie est caractérisé par la monoclonalité (uniformité) des cellules de la série myéloïde. Dans ce cas, les éléments de l'hématopoïèse normale sont pratiquement déplacés. Un pourcentage élevé de cellules portant le chromosome Philadelphie est détecté dans la moelle osseuse. Les variantes de la maladie avec une hématopoïèse normale à long terme sont moins courantes.

Aux premiers stades de développement, la maladie a une évolution soit asymptomatique, soit peu symptomatique. Ces patients peuvent être préoccupés par :

• faiblesse générale non motivée ;
• fatigue rapide et diminution des performances;
• manque d'appétit;
• transpiration accrue;
• lourdeur et douleur dans l'hypocondre gauche (surtout après une marche rapide ou un repas).

Leur rate et leur foie grossissent et les modifications du sang et de la moelle osseuse augmentent. De plus, les premières manifestations de la maladie sont souvent associées à la grande taille de la rate. Les ganglions lymphatiques ne sont généralement pas affectés aux premiers stades de la maladie.

Avec cette pathologie, la composante phagocytaire du système immunitaire en souffre également. C'est la raison de la tendance accrue à maladies infectieuses et les complications.

Le syndrome asthénique est causé par une dégradation cellulaire accrue et par les caractéristiques de la production de granulocytes, qui constituent la majeure partie des leucocytes.

Avec un taux de leucocytes très élevé (500×10⁹/l ou plus), en raison de leur accumulation dans les vaisseaux et de la stase sanguine, des troubles circulatoires dans les tissus (notamment dans le cerveau) sont possibles.

Peu à peu, le processus pathologique progresse. Des cellules aneuploïdes avec un complément chromosomique incorrect apparaissent dans le sang, qui forment de nouveaux sous-clones de cellules tumorales qui ne sont pas capables de se différencier, c'est-à-dire la formation de leucocytes normaux, mais qui prolifèrent (se divisent) rapidement et suppriment les cellules de différenciation d'origine. Durant cette période, la maladie entre dans la phase terminale. La santé des patients continue de se détériorer. L'efficacité du traitement précédent est réduite. Cliniquement, cela se manifeste :

• rapide;
• fièvre avec frissons et sueurs abondantes ;
• douleur osseuse intense;
• la formation de foyers tumoraux dans les ganglions lymphatiques ;
• la formation de leucémides sur la peau (ce sont des accumulations de cellules tumorales ; elles ressemblent à des taches rosâtres ou brunâtres) ;
• faiblesse grave;
• épuisement.

L'évolution de la maladie peut varier. Chez certains patients, elle est relativement bénigne et le processus leucémique se développe sur plusieurs années. Dans d’autres, elle est agressive avec une progression rapide, conduisant au décès du patient en quelques mois.

Changements dans le sang

Le premier signe de leucémie peut être un changement. Chez de nombreux patients, ils apparaissent bien avant la manifestation clinique de la maladie.

Au stade avancé, le bilan sanguin est caractérisé par :

• une augmentation du nombre total de leucocytes (de 20 à 200×10⁹/l, et parfois plus) ;
• un déplacement de la formule sanguine vers des formes jeunes (promyélocytes et métamyélocytes) ;
• la présence de cellules blastiques uniques ;
• une augmentation du pourcentage de basophiles et d'éosinophiles ;
• accélération de l’ESR.

La numération plaquettaire peut rester normale ou diminuer légèrement. Cependant, dans certains cas, une thrombocytose élevée (1 500-2 000×10⁹/l) est détectée dès le début de la maladie.

Le sang rouge ne change pas de manière significative aux premiers stades du processus pathologique. Mais chez certains patients, cela apparaît déjà pendant cette période.

Morphologiquement, les cellules sanguines ne diffèrent pratiquement pas de celles normales. Cependant, les granulocytes présentent certaines caractéristiques :

• peu de céréales;
• diminution de la teneur en myéloperoxydase dans les myélocytes, métamyélocytes, neutrophiles ;
• réduction (parfois jusqu'à zéro) de la phosphatase alcaline dans les neutrophiles matures.

À mesure que les cellules tumorales progressent et s'accumulent, la leucocytose augmente et l'état des patients se détériore. Bientôt, la maladie entre dans la phase terminale et les résultats des analyses de sang deviennent encore pires. Dans ce cas on observe :

• anémie (réfractaire au traitement);
• augmentation de la concentration de myélocytes, promyélocytes, blastes.

Un signe caractéristique de la maladie au stade terminal est la crise blastique. Il s'agit d'une condition dans laquelle la teneur en cellules blastiques dans le sang et la moelle osseuse augmente jusqu'à plus de 20 %. La morphologie des cellules lors d’une crise blastique est très diversifiée. Ils descendent de cellules formant des colonies et présentent donc souvent des caractéristiques claires des ancêtres d’une série cellulaire particulière. Ils peuvent être:

• indifférencié;
• myéloblastique;
• lymphoblastique;
• myélomonoblastique;
• monoblastique;
• érythroblastique;
• mégacaryoblastique.

En raison de la perturbation des barrières médullaires, des fragments de noyaux de mégacaryocytes et un grand nombre d'érythrokaryocytes se trouvent dans le sang.

En fin de compte, l’hématopoïèse normale est complètement supprimée. Le processus pathologique s'étend au-delà de la moelle osseuse. Les cellules blastiques métastasent dans divers organes et tissus.

Établir le diagnostic

La référence en matière de diagnostic est une biopsie de la moelle osseuse suivie d'un examen de sa composition cellulaire.

Un médecin peut suspecter la présence d'une leucémie myéloïde chronique chez un patient sur la base de modifications caractéristiques du test sanguin et manifestations cliniques. Une attention particulière doit être accordée à la leucocytose neutrophile non motivée avec divers degrés de rajeunissement de la formule leucocytaire en association avec une hypertrophie de la rate.

Pour confirmer le diagnostic, une biopsie de la moelle osseuse doit être réalisée pour examiner sa composition cellulaire.

Au stade avancé de la leucémie myéloïde chronique, la moelle osseuse est riche en éléments cellulaires.

• La composition cellulaire est dominée par les cellules granulocytaires. Leur rapport aux globules rouges atteint 20:1 en faveur des granulocytes.
• Le pourcentage d'explosions dépasse 10 %.
• Un nombre accru de mégacaryocytes présentant des caractéristiques de dysplasie et une perte excessive de fibres de réticuline peuvent être enregistrés.
• Au stade terminal, le nombre de cellules blastiques dans la moelle osseuse augmente et, par conséquent, le nombre de formes transitionnelles et d'éléments matures diminue.

Dans les cas classiques, il n'y a aucune difficulté à poser un diagnostic. Mais ils peuvent apparaître avec de légers changements cliniques et biologiques. Ensuite, la recherche cytogénétique et génétique moléculaire permet de poser un diagnostic correct. Ils peuvent détecter le chromosome Philadelphie et d’autres anomalies chromosomiques.

Le diagnostic différentiel est réalisé :

• avec des réactions leucémoïdes (en réponse à une infection, une tumeur);
• thrombocytopénie essentielle ;
• leucémie myélomonocytaire chronique, etc.

Principes généraux de traitement

Le traitement de la leucémie myéloïde chronique est ambigu et dépend du stade de la maladie et de la gravité de son évolution. Il est dirigé :

• réduire la masse tumorale ;
• normalisation de la composition sanguine;
• améliorer la qualité de vie des patients ;
• augmentant sa durée.

Les principales méthodes de traitement sont :

• chimiothérapie;
• une greffe de moelle osseuse.

Actuellement utilisé pour la chimiothérapie :

• l'hydroxyurée (utilisée pour traiter la leucémie myéloïde chronique depuis plus d'un demi-siècle ; avec son aide, il a été possible de réduire la quantité de masse tumorale et d'obtenir une rémission instable) ;
• Préparations d'interféron α (considérées comme plus efficaces, mais ayant de nombreux effets secondaires) ;
• les inhibiteurs de la tyrosine kinase (bien tolérés par les patients, provoquent peu Effets secondaires; inhiber la prolifération des cellules tumorales sans pratiquement aucun effet sur leurs homologues sains ; cependant, ils ne sont pas efficaces chez tous les patients, ce qui est associé au développement de résistances).

La greffe allogénique de moelle osseuse est la seule méthode capable de guérir le patient. Mais le risque de complications reste élevé et se situe entre 20 et 40 %.

La leucémie myéloïde est une dégénérescence maligne des cellules souches de la moelle osseuse, responsables de la production de cellules sanguines : globules rouges et blancs et plaquettes. Dans la leucémie myéloïde (leucémie), la moelle osseuse produit des cellules blastiques immatures qui déplacent progressivement les éléments formés normaux de la circulation sanguine.

La maladie est majoritairement chronique et touche principalement les adultes. Pour poser un diagnostic, une prise de sang pour la leucémie myéloïde est nécessaire. Étant donné que des changements importants se produisent à différents stades de la maladie, des tests sont nécessaires plusieurs fois. Si une leucémie myéloïde est suspectée, les médecins recommandent des examens réguliers.

Causes

La leucémie myéloïde est le résultat d'une mutation de la moelle osseuse. La cellule anormale perd sa capacité à fonctionner normalement et commence à se diviser spontanément. Les cellules cancéreuses, en se multipliant, remplacent progressivement les cellules saines. En conséquence, une anémie apparaît et le corps perd sa protection contre les infections. Les cellules leucémiques pénètrent dans les ganglions lymphatiques, coopèrent dans les tumeurs et provoquent des processus pathologiques.

La cause du myélome multiple peut être un rayonnement radioactif ou une exposition à des agents cancérigènes, notamment médicaments, diluants à peinture pour lutter contre les rongeurs et les insectes.

Des facteurs héréditaires surviennent dans la leucémie, comme dans d'autres maladies. Dans les familles où des membres de la famille sont atteints d'un myélome multiple, il existe une forte probabilité de maladie parmi leurs descendants. Ce n'est pas la maladie elle-même qui se transmet aux enfants, mais une prédisposition à celle-ci.

Il existe une hypothèse sur l'étiologie infectieuse de la maladie. Dans ce cas, la race et le lieu de résidence de la personne comptent.

Diagnostique

Un diagnostic préliminaire de leucémie myéloïde est posé sur la base des résultats, une procédure de diagnostic standard pour toute maladie. Le médecin doit être alerté d'une augmentation du nombre de leucocytes.

Pour le myélome multiple, il convient tout d'abord de prendre en compte le nombre de leucocytes et leur rapport avec le calcul de la formule leucocytaire. Lors du calcul de la formule leucocytaire, on observe un déplacement vers la gauche et l'apparition de promyélocytes. Le pourcentage de basophiles et d'éosinophiles augmente. La numération plaquettaire est normale ou légèrement augmentée. De légers symptômes d’anémie sont observés.

Si la leucémie myéloïde progresse, elles changent. Par conséquent, il est nécessaire de répéter le test sanguin pour la leucémie myéloïde après un certain temps. Les résultats de la recherche révèlent une anémie sévère, les éléments formés changent de taille et se déforment (anisocytose et poïkilocytose) ; le nombre de leucocytes augmente plusieurs fois par rapport aux résultats précédents. Le nombre de cellules blastiques atteint 15 %. et les erzinophiles dépassent la norme. L'action de la phosphatase alcaline chez les neutrophiles est bloquée.

Les symptômes accompagnant la leucémie myéloïde sont des problèmes hépatiques, confirmés par une augmentation de l'activité des enzymes sériques - alanine aminotransférase et phosphatase alcaline.

Symptômes

Les symptômes de la leucémie myéloïde sont :

• Douleur osseuse. Les os de la hanche, la colonne vertébrale, le bassin et les côtes font mal ;

• Fractures pathologiques ;
• Hypercalcémie. Se manifeste par des vomissements, des nausées, de la constipation, de la polyurie. Des troubles cérébraux peuvent survenir, la personne tombe dans la léthargie ou le coma ;
• Maladies rénales. La néphropathie se manifeste par une augmentation des taux de calcium et d'acide urique dans le sang, l'apparition de protéines dans les urines ;
• L'anémie est normochrome. normalement, l'ESR augmente fortement ;
• Ostéoporose ;
• Compression de la moelle épinière par des tumeurs vertébrales. Se manifeste sous forme de maux de dos, aggravés par la toux et les éternuements. Le fonctionnement de la vessie et des intestins est perturbé ;
• Vulnérabilité aux infections bactériennes. Associé à une immunité affaiblie ;
• Hémorragies. , utérus, gencives, hémorragies sous-cutanées.

Préparation à l'analyse

Les règles de don de sang pour une analyse générale ne prévoient pas de règles particulières de préparation. On sait comment faire un test sanguin pour la leucémie myéloïde chronique. , le matin pour éviter les « interférences » qui faussent les résultats. Une activité physique intense est déconseillée la veille du don de sang. Il est fortement déconseillé de consommer des aliments gras et frits dans les trois jours précédant l'intervention. Si ces conditions sont remplies, un test sanguin diagnostique pour la leucémie myéloïde sera extrêmement instructif.

Faites ou doigt. Le sang veineux est plus concentré que le sang capillaire, c’est pourquoi certains médecins exigent ce type de prélèvement pour analyse.

Le décodage des résultats de la leucémie myéloïde prend deux jours à partir du moment où les résultats sont acceptés pour traitement. Si le laboratoire est surchargé de travail, le résultat peut être obtenu plus tard.

Des échantillons de moelle osseuse sont prélevés sur le fémur pour analyse cytogénétique. Les échantillons sont prélevés par biopsie ou aspiration. Les chromosomes sont étudiés. Les cellules affectées contiennent un chromosome 22 anormal. Pour détecter un chromosome anormal, une réaction en chaîne par polymérase est utilisée.

Traitement

La qualité de l'analyse est la clé d'une thérapie réussie. Choix méthode de traitement et l'intensité des procédures recommandées dépend de la phase de la maladie. Chez certains patients atteints de myélome multiple, une progression croissante du processus est observée sur de nombreuses années et ne nécessite pas de traitement antitumoral.

Chez les patients présentant des métastases, une radiothérapie locale est utilisée. Avec le développement lent de la leucémie myéloïde, une approche attentiste est utilisée.

Si la douleur augmente, ce qui indique une croissance tumorale, des cytostatiques sont prescrits. La durée du traitement, sous réserve de résultats positifs, peut aller jusqu'à deux ans.

Un traitement est fourni pour prévenir les complications. Pour soulager l'hypercalcémie, des corticostéroïdes sont utilisés en association avec une consommation excessive d'alcool. Les médicaments sont utilisés pour traiter les maladies rénales et l’ostéoporose.

Prévision

Le myélome multiple dans sa phase indolente ne constitue pas une indication de traitement immédiat. La nécessité de commencer le traitement est l'apparition de paraprotéines dans le sang ou une diminution de la viscosité, la présence de saignements, de douleurs osseuses, de fractures, d'hypercalcémie, de lésions rénales, de compression de la moelle épinière et de complications infectieuses.

La compression de la moelle épinière nécessite traitement chirurgical, ainsi qu'une irradiation locale. Les fractures osseuses nécessitent une fixation orthopédique.

Dans certains cas, si la radiothérapie n’est pas indiquée, un traitement cytotoxique est utilisé. Dans ce cas, il faut garder à l’esprit que la leucémie myéloïde secondaire peut être un effet secondaire.

Sans traitement, les patients atteints de myélome multiple vivent jusqu’à deux ans. La guérison complète du myélome est une question d’avenir.

Les méthodes de traitement modernes peuvent ralentir l'effet destructeur de la maladie sur l'organisme et combattre ses symptômes spécifiques.

La leucémie myéloïde chronique- maladie du sang tumoral. Elle se caractérise par une croissance et une reproduction incontrôlées de toutes les cellules germinales du sang, tandis que les jeunes cellules malignes sont capables de mûrir et de devenir des formes matures.

Leucémie myéloïde chronique (synonyme – leucémie myéloïde chronique) – maladie du sang tumoral. Son développement est associé à des modifications de l'un des chromosomes et à l'apparition chimérique (« cousu » à partir de différents fragments) gène qui perturbe l’hématopoïèse dans la moelle osseuse rouge.

Au cours de la leucémie myéloïde chronique, la teneur en un type particulier de leucocytes augmente dans le sang - granulocytes . Ils se forment dans la moelle osseuse rouge en quantités énormes et pénètrent dans la circulation sanguine sans avoir le temps de mûrir complètement. Dans le même temps, le contenu de tous les autres types de leucocytes diminue.

Quelques faits sur la prévalence de la leucémie myéloïde chronique:

• Une tumeur sanguine sur cinq est une leucémie myéloïde chronique.
• Parmi toutes les tumeurs du sang, la leucémie myéloïde chronique occupe la troisième place en Amérique du Nord et en Europe, et la deuxième au Japon.
• Chaque année, la leucémie myéloïde chronique touche 1 personne sur 100 000 dans le monde.
• Au cours des 50 dernières années, la prévalence de la maladie n’a pas changé.
• Le plus souvent, la maladie est détectée chez les personnes âgées de 30 à 40 ans.
• Les hommes et les femmes tombent malades à peu près à la même fréquence.

Causes de la leucémie myéloïde chronique

Les causes des anomalies chromosomiques conduisant à la leucémie myéloïde chronique ne sont pas encore bien comprises.

Les facteurs suivants sont considérés comme pertinents :

À la suite de dégradations chromosomiques, une molécule d'ADN avec une nouvelle structure apparaît dans les cellules de la moelle osseuse rouge. Un clone de cellules malignes se forme, qui déplace progressivement toutes les autres et occupe la majeure partie de la moelle osseuse rouge. Le gène vicieux produit trois effets principaux :

• Les cellules se multiplient de manière incontrôlable, comme les cellules cancéreuses.
• Les mécanismes de mort naturelle cessent de fonctionner pour ces cellules.

Ils quittent très rapidement la moelle osseuse rouge dans le sang, ils n'ont donc pas la possibilité de mûrir et de se transformer en globules blancs normaux. Il existe de nombreux leucocytes immatures dans le sang qui ne sont pas capables de remplir leurs fonctions habituelles.

Phases de la leucémie myéloïde chronique

• Phase chronique. La majorité des patients qui consultent un médecin se trouvent dans cette phase (environ 85 %). La durée moyenne est de 3 à 4 ans (en fonction de la rapidité et de la justesse du début du traitement). C’est une étape de relative stabilité. Le patient s'inquiète des symptômes minimes, auxquels il peut ne pas prêter attention. Parfois, les médecins détectent par hasard la phase chronique de la leucémie myéloïde, lorsque analyse générale sang.
• Phase d'accélération. Durant cette phase, le processus pathologique est activé. Le nombre de globules blancs immatures dans le sang commence à augmenter rapidement. La phase d'accélération est pour ainsi dire transitoire du chronique au dernier tiers.
• Phase terminale. Le stade final de la maladie. Se produit lorsque les changements dans les chromosomes augmentent. La moelle osseuse rouge est presque entièrement remplacée par des cellules malignes. Au stade terminal, le patient décède.

Manifestations de la leucémie myéloïde chronique

Symptômes de la phase chronique :

Symptômes moins courants de la phase chronique de la leucémie myéloïde :

• Signes associés à une altération de la fonction des plaquettes et des globules blancs : saignements divers ou au contraire formation de caillots sanguins.
• Signes associés à une augmentation du nombre de plaquettes et, par conséquent, à une augmentation de la coagulation sanguine : troubles circulatoires au niveau du cerveau (maux de tête, vertiges, diminution de la mémoire, de l'attention...), infarctus du myocarde, vision floue, essoufflement.

Symptômes de la phase d'accélération

Pendant la phase d'accélération, des signes stade chronique se développent. Parfois, c'est à ce moment-là qu'apparaissent les premiers signes de la maladie, qui obligent le patient à consulter le médecin pour la première fois.

Symptômes du stade terminal de la leucémie myéloïde chronique :

• Forte faiblesse , détérioration significative de l'état de santé général.
• Douleurs douloureuses prolongées dans les articulations et les os . Parfois, ils peuvent être très forts. Cela est dû à la prolifération de tissus malins dans la moelle osseuse rouge.
• Transpirations abondantes .
• Augmentation périodique et sans cause de la température jusqu'à 38 - 39⁰C, pendant lesquels de graves frissons surviennent.
• Perte de poids .
• Augmentation des saignements , l'apparition d'hémorragies sous la peau. Ces symptômes résultent d’une diminution du nombre de plaquettes et d’une diminution de la coagulation sanguine.
• Augmentation rapide de la taille de la rate : le ventre grossit, une sensation de lourdeur et de douleur apparaît. Cela est dû à la croissance du tissu tumoral dans la rate.

Diagnostic de la maladie

Quel médecin devez-vous contacter si vous présentez des symptômes de leucémie myéloïde chronique ?

Un hématologue traite les maladies du sang de nature tumorale. De nombreux patients se tournent dans un premier temps vers un médecin généraliste, qui les oriente ensuite vers un hématologue pour consultation.

Examen au cabinet du médecin

Un rendez-vous au cabinet d’un hématologue s’effectue de la manière suivante :

• Interroger le patient . Le médecin clarifie les plaintes du patient, précise le moment de leur apparition et pose d'autres questions nécessaires.
• Sentir les ganglions lymphatiques : sous-maxillaire, cervical, axillaire, supraclaviculaire et sous-clavier, coude, inguinal, poplité.
• Sentir le ventre pour déterminer l'hypertrophie du foie et de la rate. Le foie est palpé sous la côte droite en position couchée sur le dos. La rate se trouve du côté gauche de l'abdomen.

Quand un médecin peut-il soupçonner qu’un patient est atteint de leucémie myéloïde chronique ?

Les symptômes de la leucémie myéloïde chronique, en particulier dans les premiers stades, ne sont pas spécifiques : ils peuvent survenir dans de nombreuses autres maladies. Par conséquent, le médecin ne peut pas poser de diagnostic uniquement sur la base de l'examen et des plaintes du patient. En règle générale, les soupçons découlent de l'une des deux études suivantes :

• Analyse sanguine générale . Il contient un nombre accru de leucocytes et un grand nombre de leurs formes immatures.
• Échographie de l'abdomen . Une augmentation de la taille de la rate est détectée.

Comment se déroule un examen complet en cas de suspicion de leucémie myéloïde chronique ??

Titre de l'étude	Description	Que révèle-t-il ?
Analyse sanguine générale	Un examen clinique de routine est effectué si une maladie est suspectée. Un test sanguin général permet de déterminer le contenu total des leucocytes, leurs variétés individuelles et leurs formes immatures. Le sang pour analyse est prélevé sur un doigt ou une veine le matin.	Le résultat dépend de la phase de la maladie. Phase chronique: une augmentation progressive de la teneur en leucocytes dans le sang due aux granulocytes ; l'apparition de formes immatures de leucocytes ; augmentation du nombre de plaquettes. Phase d'accélération : la teneur en leucocytes dans le sang continue d'augmenter; la proportion de globules blancs immatures augmente jusqu'à 10 à 19 % ; Le nombre de plaquettes peut être augmenté ou diminué. Phase terminale: le nombre de leucocytes immatures dans le sang augmente de plus de 20 % ; diminution du nombre de plaquettes;
Ponction et biopsie de moelle osseuse rouge	La moelle osseuse rouge est le principal organe hématopoïétique de l'homme, situé dans les os. Lors de l'examen, un petit fragment est obtenu à l'aide d'une aiguille spéciale et envoyé au laboratoire pour examen au microscope. Réalisation de la procédure: La ponction de la moelle osseuse rouge est réalisée dans une salle spéciale dans le respect des règles d'asepsie et d'antisepsie. Le médecin pratique une anesthésie locale - injecte un anesthésique au site de ponction. Une aiguille spéciale avec un limiteur est insérée dans l'os afin qu'elle pénètre à la profondeur souhaitée. L'aiguille de ponction est creuse à l'intérieur, comme une aiguille de seringue. Une petite quantité de tissu rouge de moelle osseuse est collectée et envoyée au laboratoire pour examen au microscope. Pour la ponction, les os situés peu profondément sous la peau sont sélectionnés.: sternum; ailes des os pelviens; calcanéum; tête du tibia ; vertèbres (rarement).	Dans la moelle osseuse rouge, on retrouve à peu près la même image que dans un test sanguin général : une forte augmentation du nombre de cellules précurseurs qui donnent naissance aux leucocytes.
Etude cytochimique	Lorsque des colorants spéciaux sont ajoutés à des échantillons de sang et de moelle osseuse rouge, certaines substances peuvent réagir avec eux. C'est la base d'une étude cytochimique. Il aide à établir l’activité de certaines enzymes et sert à confirmer le diagnostic de leucémie myéloïde chronique, aidant ainsi à la distinguer des autres types de leucémie.	Dans la leucémie myéloïde chronique, une étude cytochimique révèle une diminution de l'activité d'une enzyme spéciale dans les granulocytes - phosphatase alcaline .
Chimie sanguine	Avec la leucémie myéloïde chronique, le contenu de certaines substances dans le sang change, ce qui constitue un signe de diagnostic indirect. Le sang est prélevé pour analyse dans une veine à jeun, généralement le matin.	Substances dont la teneur dans le sang est augmentée dans la leucémie myéloïde chronique : vitamine B12; les enzymes lactate déshydrogénase; la transcobalamine; acide urique.
Etude cytogénétique	Lors d'une étude cytogénétique, l'ensemble du génome (ensemble de chromosomes et de gènes) d'une personne est étudié. Pour l'étude, on utilise du sang, qui est prélevé d'une veine dans un tube à essai et envoyé au laboratoire. Le résultat est généralement prêt en 20 à 30 jours. Le laboratoire utilise des tests modernes spéciaux, au cours desquels différentes parties de la molécule d'ADN sont identifiées.	Dans la leucémie myéloïde chronique, une étude cytogénétique révèle un trouble chromosomique, appelé Chromosome de Philadelphie . Dans les cellules des patients, le chromosome n°22 est raccourci. La section perdue est ajoutée au chromosome n°9. À son tour, un fragment du chromosome n°9 rejoint le chromosome n°22. Une sorte d'échange se produit, à la suite de laquelle les gènes commencent à ne pas fonctionner correctement. Le résultat est une leucémie myéloïde. D'autres changements pathologiques sur le chromosome n°22 sont également détectés. De par leur nature, on peut juger en partie du pronostic de la maladie.
Échographie des organes abdominaux.	L'échographie est utilisée chez les patients atteints de leucémie myéloïde pour détecter une hypertrophie du foie et de la rate. L'échographie permet de distinguer la leucémie des autres maladies.

Indicateurs de laboratoire

Analyse sanguine générale

• Leucocytes : augmentation significative de 30,0 10 9 /l à 300,0-500,0 10 9 /l
• Décalage de la formule leucocytaire vers la gauche : les formes jeunes de leucocytes prédominent (promyélocytes, myélocytes, métamyélocytes, cellules blastiques)
• Basophiles : montant augmenté de 1 % ou plus
• Éosinophiles : niveau augmenté, plus de 5 %

• Plaquettes : normales ou augmentées

Chimie sanguine

• La phosphatase alcaline leucocytaire est réduite ou absente.

Recherche génétique

• Un test sanguin génétique révèle un chromosome anormal (chromosome de Philadelphie).

Symptômes

La manifestation des symptômes dépend de la phase de la maladie.
Phase I (chronique)

• Longue période sans symptômes (de 3 mois à 2 ans)
• Lourdeur dans l'hypocondre gauche (due à une hypertrophie de la rate ; plus le taux de leucocytes est élevé, plus sa taille est grande).
• Faiblesse
• Diminution des performances
• Transpiration
• Perte de poids

Des complications peuvent survenir (infarctus splénique, œdème rétinien, priapisme).

• infarctus splénique – douleurs vives dans l'hypocondre gauche, température 37,5 -38,5 °C, parfois nausées et vomissements, toucher la rate est douloureux.

• Le priapisme est une érection douloureuse et excessivement prolongée.

Phase II (accélération)
Ces symptômes sont annonciateurs d'une maladie grave (crise blastique) et apparaissent 6 à 12 mois avant son apparition.

• L'efficacité des médicaments (cytostatiques) diminue
• L'anémie se développe
• Le pourcentage de cellules blastiques dans le sang augmente
• L'état général se détériore
• La rate grossit

Phase III (crise aiguë ou blastique)

• Les symptômes correspondent au tableau clinique de la leucémie aiguë ( voir Léiose lymphocytaire aiguë).

Comment traite-t-on la leucémie myéloïde ?

Objectif du traitement réduire la croissance des cellules tumorales et réduire la taille de la rate.

Le traitement de la maladie doit être instauré immédiatement après le diagnostic. Le pronostic dépend en grande partie de la qualité et de la rapidité du traitement.

Le traitement comprend diverses méthodes: chimiothérapie, radiothérapie, ablation de la rate, greffe de moelle osseuse.

Traitement avec des médicaments

Chimiothérapie

• Médicaments classiques : Myélosan (Mileran, Busulfan), Hydroxyurée (Hydrea, Litalir), Cytosar, 6-mercaptopurni, alpha-interféron.
• Nouveaux médicaments : Gleevec, Sprycel.

Médicaments utilisés pour la leucémie myéloïde chronique

Nom	Description
Médicaments à base d'hydroxyurée: l'hydroxyurée; l'hydroxyurée; hydrée.	Comment agit le médicament: L'hydroxyurée est un composé chimique qui peut inhiber la synthèse des molécules d'ADN dans les cellules tumorales. Quand peuvent-ils nommer: Pour la leucémie myéloïde chronique, accompagnée d'une augmentation significative du nombre de leucocytes dans le sang. Comment prescrire: Le médicament est libéré sous forme de gélules. Le médecin prescrit au patient de les prendre conformément au schéma posologique choisi. Les effets secondaires possibles: désordres digestifs; réactions allergiques sur la peau (taches, démangeaisons) ; inflammation de la muqueuse buccale (rare) ; anémie et diminution de la coagulation sanguine ; troubles des reins et du foie (rare). Habituellement, après l’arrêt du médicament, tous les effets secondaires disparaissent.
Gleevec (mésylate d'imatinib)	Comment agit le médicament: Le médicament supprime la croissance des cellules tumorales et améliore le processus de leur mort naturelle. Quand peuvent-ils prescrire: en phase d'accélération ; en phase terminale ; pendant la phase chronique, si le traitement interféron (voir ci-dessous) n'a aucun effet. Comment prescrire: Le médicament est disponible sous forme de comprimés. Le schéma d'utilisation et la posologie sont choisis par le médecin traitant. Les effets secondaires possibles: Les effets secondaires du médicament sont difficiles à évaluer, car les patients qui le prennent présentent généralement déjà de graves troubles dans divers organes. Selon les statistiques, le médicament doit être arrêté assez rarement en raison de complications : nausée et vomissements; selles molles; douleurs musculaires et crampes musculaires. Le plus souvent, les médecins parviennent à faire face à ces manifestations assez facilement.
Interféron alpha	Comment agit le médicament: L'interféron alpha augmente la force immunitaire du corps et supprime la croissance des cellules cancéreuses. Quand est-il prescrit ?: L'interféron alpha est généralement utilisé pour un traitement d'entretien à long terme une fois que le nombre de globules blancs est revenu à la normale. Comment prescrire: Le médicament est utilisé sous forme de solutions injectables, administrées par voie intramusculaire. Les effets secondaires possibles: L'interféron a un assez grand nombre d'effets secondaires, ce qui est associé à certaines difficultés d'utilisation. Avec une prescription appropriée du médicament et une surveillance constante de l’état du patient, le risque d’effets indésirables peut être minimisé : symptômes pseudo-grippaux; changements dans les tests sanguins : le médicament présente une certaine toxicité pour le sang ; perte de poids; dépression; névroses; développement de pathologies auto-immunes.

Une greffe de moelle osseuse

La greffe de moelle osseuse permet aux patients atteints de leucémie myéloïde chronique de se rétablir complètement. L'efficacité de la transplantation est plus élevée dans la phase chronique de la maladie, tandis qu'elle est beaucoup plus faible dans les autres phases.

La greffe de moelle osseuse rouge est le traitement le plus efficace de la leucémie myéloïde chronique. Plus de la moitié des patients transplantés connaissent une amélioration soutenue pendant 5 ans ou plus.

Le plus souvent, la guérison se produit lorsque de la moelle osseuse rouge est transplantée chez un patient de moins de 50 ans en phase chronique de la maladie.

Étapes de la greffe de moelle osseuse rouge:

• Trouver et préparer un donneur. Le meilleur donneur de cellules souches de moelle osseuse rouge est un proche parent du patient : jumeau, frère, sœur. S’il n’y a pas de parents proches ou s’ils ne conviennent pas, ils recherchent un donneur. Une série de tests sont effectués pour s’assurer que le matériel du donneur s’enracinera dans le corps du patient. Aujourd’hui, les pays développés ont créé de grandes banques de donneurs contenant des dizaines de milliers d’échantillons de donneurs. Cela donne la possibilité de trouver rapidement des cellules souches appropriées.
• Préparation des patients. Généralement, cette étape dure d'une semaine à 10 jours. La radiothérapie et la chimiothérapie visent à détruire autant de cellules tumorales que possible et à prévenir le rejet des cellules du donneur.
• La véritable greffe de moelle osseuse rouge. La procédure est similaire à une transfusion sanguine. Un cathéter est inséré dans la veine du patient, à travers lequel les cellules souches sont injectées dans le sang. Ils circulent dans le sang pendant un certain temps, puis s'installent dans la moelle osseuse, s'y enracinent et commencent à agir. Pour éviter le rejet du matériel du donneur, le médecin prescrit des médicaments anti-inflammatoires et antiallergiques.
• Diminution de l'immunité. Les cellules de moelle osseuse rouge du donneur ne peuvent pas prendre racine et commencer à fonctionner immédiatement. Cela prend du temps, généralement 2 à 4 semaines. Durant cette période, l'immunité du patient est considérablement réduite. Il est placé à l'hôpital, totalement protégé du contact avec les infections, et on lui prescrit des antibiotiques et des antifongiques. Cette période est l’une des plus difficiles. La température corporelle augmente considérablement, des infections chroniques peuvent être activées dans le corps.
• Greffe de cellules souches de donneurs. La santé du patient commence à s'améliorer.
• Récupération. Sur plusieurs mois ou années, la fonction de la moelle osseuse rouge continue de se rétablir. Peu à peu, le patient se rétablit et sa capacité de travail est restaurée. Mais il doit encore être sous la surveillance d'un médecin. Parfois, la nouvelle immunité ne peut pas faire face à certaines infections, auquel cas les vaccinations sont administrées environ un an après la greffe de moelle osseuse.

Radiothérapie

Elle est réalisée en cas d'absence d'effet de la chimiothérapie et en cas d'hypertrophie de la rate après la prise de médicaments (cytostatiques). Méthode de choix pour le développement d'une tumeur locale (sarcome granulocytaire).

À quelle phase de la maladie la radiothérapie est-elle utilisée ?

La radiothérapie est utilisée au stade avancé de la leucémie myéloïde chronique, qui se caractérise par les symptômes suivants :

• Prolifération importante de tissu tumoral dans la moelle osseuse rouge.
• Croissance de cellules tumorales dans os tubulaires 2 .
• Hypertrophie sévère du foie et de la rate.

Comment se déroule la radiothérapie dans la leucémie myéloïde chronique ?

La gammathérapie est utilisée - irradiation de la zone de la rate avec des rayons gamma. La tâche principale est de détruire ou d'arrêter la croissance des cellules tumorales malignes. La dose de rayonnement et le régime de rayonnement sont déterminés par le médecin traitant.

Ablation de la rate (splénectomie)

L'ablation de la rate est rarement utilisée pour des indications limitées (infarctus splénique, thrombocytopénie, gêne abdominale sévère).

L’opération est généralement réalisée en phase terminale de la maladie. Avec la rate, un grand nombre de cellules tumorales sont éliminées du corps, atténuant ainsi l'évolution de la maladie. Après la chirurgie, l'efficacité du traitement médicamenteux augmente généralement.

Quelles sont les principales indications de la chirurgie ?

• Rupture splénique.
• Menace de rupture splénique.
• Une augmentation significative de la taille de l'organe, ce qui entraîne un inconfort sévère.

Purification du sang des excès de leucocytes (leucaphérèse)

À des taux de leucocytes élevés (500,0 · 10 9 /l et plus), la leucaphérèse peut être utilisée pour prévenir les complications (œdème rétinien, priapisme, microthrombose).

Avec le développement d'une crise blastique, le traitement sera le même que pour la leucémie aiguë (voir leucémie lymphoïde aiguë).

Leucocytaphérèse - une procédure de traitement qui ressemble plasmaphérèse (purification du sang). Une certaine quantité de sang est prélevée sur le patient et passée dans une centrifugeuse dans laquelle elle est purifiée des cellules tumorales.

A quelle phase de la maladie la leucocytaphérèse est-elle réalisée ?
Tout comme la radiothérapie, la leucocytaphérèse est réalisée au stade avancé de la leucémie myéloïde. Il est souvent utilisé dans les cas où l’utilisation de médicaments n’a aucun effet. Parfois, la leucocytaphérèse complète le traitement médicamenteux.

La leucémie myéloïde chronique est une maladie du sang d'étiologie tumorale. Au cours de son développement, on observe une croissance et une reproduction incontrôlées de toutes les cellules sanguines germinales. Les changements pathologiques dans l'un des chromosomes provoquent la formation d'un gène muté, ce qui provoque une perturbation de l'hématopoïèse dans la moelle osseuse rouge et, par conséquent, une croissance cellulaire accrue.

La Classification internationale des maladies, dixième révision (CIM 10) attribue le code de maladie C92. Elle peut se présenter sous 3 formes, selon le stade. Compte tenu de la rapidité avec laquelle la leucémie myéloïde chronique a été diagnostiquée, l'espérance de vie maximale du patient est déterminée.

Raisons du développement

La croissance et le fonctionnement des cellules saines du corps se font sur la base des informations contenues dans les chromosomes. Lorsqu’une cellule particulière se divise, elle crée une nouvelle copie d’ADN dans les chromosomes. Si ce processus de division est perturbé, des gènes mutants peuvent se former, ce qui affecte le développement de pathologies oncologiques.

Le corps humain contient des gènes qui stimulent le processus de développement cellulaire - les oncogènes. Ils contiennent également des gènes qui ralentissent leur croissance, ce qui est nécessaire à la mort cellulaire au bon moment - des suppresseurs. Lorsque l’activité de ces gènes est perturbée, les cellules saines dégénèrent en cellules cancéreuses et les suppresseurs sont désactivés dans ce processus.

La médecine moderne ne dispose pas de suffisamment d'informations spécifiques sur les raisons pour lesquelles la leucémie myéloïde chronique, y compris aiguë, se développe. Cette question est à l'étude. Certains suggèrent que le développement de la maladie est influencé par certains facteurs prédisposants :

1. Impact des rayonnements radioactifs sur le corps. Les cas de Nagasaki et d’Hiroshima en sont la preuve. Les antécédents médicaux (ICD 10 - C92) des Japonais présents dans la zone de l'accident indiquent que la plupart d'entre eux étaient susceptibles de développer une leucémie myéloïde chronique.
2. Dommages viraux sur le corps, ainsi que rayons électromagnétiques et produits chimiques, affectant le corps. Un tel facteur comme cause potentielle du développement de la maladie est encore aujourd'hui considéré par les chercheurs.
3. Prédisposition héréditaire. Les personnes souffrant de pathologies chromosomiques congénitales courent un risque accru de développer une leucémie myéloïde. Dans la plupart des cas, il s’agit de personnes atteintes du syndrome de Down ou de Klinefelter.
4. Traitement des néoplasmes ressemblant à des tumeurs certains médicaments tels que les cytostatiques en association avec des radiations.

Tous ces facteurs prédisposants provoquent une perturbation structurelle des chromosomes cellulaires de la moelle osseuse rouge et la formation d'un nouvel ADN avec une structure anormale. Dans le même temps, le nombre de ces derniers commence à augmenter tellement qu'ils déplacent les cellules saines. À cette époque, on observe une croissance incontrôlée de cellules anormales, semblables aux cellules cancéreuses.

Stades de développement de la maladie

La plupart des gens (environ 80 %) se rendent à l’hôpital lorsque la maladie devient chronique. A cette époque, on observe des symptômes légèrement prononcés de leucémie myéloïde, qui sont souvent confondus avec une fatigue ordinaire : malaise général, diminution de la capacité de travail, augmentation de la transpiration.

La forme chronique de la maladie peut être asymptomatique pendant 2 à 3 mois, et parfois beaucoup plus longtemps, jusqu'à plusieurs années. Dans certains cas, la leucémie myéloïde est diagnostiquée complètement par accident, à l'aide d'un test sanguin pour détecter une autre pathologie dans le corps.

La leucémie myéloïde chronique peut s'accompagner de complications sous la forme d'une augmentation de la température générale jusqu'à haute performance, douleur dans l'hypocondre gauche, etc. En présence de complications, cette forme de la maladie se développe sur 4 ans ou plus.

Si le traitement d'une maladie au stade chronique n'est pas démarré à temps, il passe au stade 2 - accélération. Les leucocytes immatures sont produits de manière intensive, atteignant un volume de 10 à 19 %. Cette étape dure environ un an. A ce stade de développement, d'autres symptômes apparaissent qui aggravent l'état général du patient : une anémie se développe, la rate grossit et les médicaments utilisés dans le traitement n'apportent pas la même efficacité qu'au stade initial de développement de la maladie.

Si le traitement n'est pas démarré au stade d'accélération, la maladie entre dans la phase terminale, dont la pathogenèse se caractérise par une augmentation du nombre de cellules malignes dans la moelle osseuse et une absence totale de cellules saines. Dans ce cas, l’issue est la moins favorable et le traitement prescrit par le médecin s’avère souvent inefficace.

Symptômes

La leucémie myélocytaire chronique (LMC) peut présenter différents symptômes, selon le stade auquel la maladie se développe. Les symptômes communs à toutes les étapes comprennent :

• malaise général sévère;
• perte de poids;
• diminution ou perte totale d'appétit (selon le stade de la maladie);
• la rate et le foie grossissent en cas de leucémie myéloïde chronique ;
• pâleur de la peau;
• douleur dans les os;
• transpiration accrue.

Si l'on considère le tableau clinique de la maladie en tenant compte de son stade, il ressemble à ceci :

1. Chronique : satiété rapide lors des repas, douleurs dans l'hypocondre gauche, essoufflement et sensation de manque d'air lors des repas. activité physique, mal de tête, déficience visuelle. Les hommes peuvent avoir des érections prolongées et douloureuses.
2. Étape d'accélération. A ce stade, une anémie progressive se développe, les symptômes pathologiques généraux augmentent en intensité, les cellules leucocytaires pathologiques sont en niveau élevé contenu dans le sang.
3. Terminal. L'état général du patient se détériore jusqu'à atteindre des niveaux critiques. Un syndrome fébrile survient, la température générale monte jusqu'à son maximum. En outre, le développement de la myélose terminale se caractérise par des saignements à travers les muqueuses, la peau et les intestins. En raison de l'hypertrophie de la rate et des lobes hépatiques, des douleurs surviennent dans l'hypocondre gauche et une sensation de lourdeur.

Diagnostique

À différents stades de développement de la maladie, des diagnostics spécifiques sont nécessaires. Au stade initial du cours, les éléments suivants sont prescrits :

1. Réaliser une prise de sang générale. L'étude permet d'identifier une légère diminution des composants sanguins : hémoglobine et globules rouges. Souvent, leurs niveaux restent normaux à ce stade de la maladie. La présence d'une thrombocytose modérée, d'une basophilie et d'une éosinophilie peut être détectée. Le bilan sanguin dans la leucémie myéloïde chronique montre une leucocytose avec des niveaux de 15-30*109/l.
2. Réalisation d'analyses biochimiques. Les diagnostics montrent une augmentation de la quantité d'acide urique dans le corps.
3. Réalisation d'une ponction sternale de la substance osseuse. Les mégacaryocytes sont dépassés dans leur niveau de contenu, ainsi que les cellules granulocytaires des formes jeunes.

Au stade de l'accélération, les mesures de diagnostic suivantes sont nécessaires :

Au stade terminal, la pathologie peut être identifiée par :

1. Prise de sang générale, qui permet de détecter une diminution critique du volume des globules rouges, des plaquettes et de l'hémoglobine, une augmentation du volume des basophiles jusqu'à 20 %. La leucocytose atteint 500-1000*109/l.
2. Ponction sternale, ce qui permet d'identifier une augmentation critique du contenu de cellules malignes dans la moelle épinière, ainsi que de basophiles et d'éosinophiles.
3. Analyse cytogénétique, qui permet d'identifier la présence du chromosome Philadelphie dans le corps.

Comment traiter la maladie

La maladie du sang myéloïde nécessite traitement spécifique, dont le type est déterminé en tenant compte du stade d'occurrence. Dans le cas où le tableau clinique de la maladie n'est pas très prononcé ou est totalement absent, un régime alimentaire approprié, des suppléments vitaminiques et des procédures de restauration générales sont prescrits. Dans ce cas, une observation systématique par le médecin traitant est requise.

Si des symptômes évidents apparaissent, des médicaments cytostatiques sont prescrits pour bloquer la croissance des cellules pathologiques. Malgré la grande efficacité des médicaments, ils peuvent provoquer des effets secondaires : nausées, malaise général, chute de cheveux, inflammation de l'estomac ou des intestins.

Dans les cas graves, des greffes de moelle osseuse et des transfusions sanguines sont réalisées. Parfois, un tel traitement aide à débarrasser définitivement une personne de la maladie. La seule condition est une compatibilité totale de la substance donneuse avec la moelle osseuse du patient.

Les remèdes populaires dans le traitement de la leucémie chronique ne seront pas efficaces. Ceux-ci sont utilisés uniquement pour renforcer le système immunitaire humain et augmenter les défenses de l’organisme. Excellent médicament Dans le traitement de la maladie, on considère Gleevec, à l'aide duquel il est possible d'induire une rémission hématologique de la pathologie. Les substances contenues dans le médicament bloquent et détruisent le chromosome Philadelphie.

Dans les cas extrêmement graves, une résection complète (ablation) de la rate est nécessaire, ce qui améliore l'état général du patient et augmente l'efficacité du traitement.

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Leucémie myéloïde chronique (LMC) est une maladie clonale néoplasique d'une cellule souche hématopoïétique multipotente impliquant principalement la lignée cellulaire granulocytaire.

La maladie a été décrite pour la première fois par R. Virchow au milieu du XIXe siècle sous le nom de « leucémie splénique ». La LMC représente environ 20 % de toutes les leucémies en Europe.

Les personnes d'âge moyen et âgées sont le plus souvent touchées, avec un âge médian d'environ 50 ans, bien que la LMC puisse se développer à tout âge.

Il n'y a aucune dépendance en termes d'incidence selon le sexe et l'origine ethnique.

L'étiologie de la LMC est inconnue. Parmi les survivants des bombardements atomiques au Japon, une augmentation de l'incidence de la LMC a été observée après une période de latence de 3 ans, avec un pic après 7 ans. Au Royaume-Uni, dans un groupe de patients ayant reçu une radiothérapie pour une spondylarthrite ankylosante, il y a eu une augmentation de l'incidence de la leucémie myéloïde chronique après une période de latence de 13 ans.

En général, moins de 5 % des patients atteints de LMC ont des antécédents d’exposition aux rayonnements ionisants. Un contact avec des agents myélotoxiques a été détecté dans des cas isolés. Bien qu'une augmentation de la fréquence d'expression des antigènes HLA-Cw3 ​​​​et HLA-Cw4 ait été notée dans la LMC, aucun cas de LMC familiale n'a été signalé. L'incidence de la LMC est de 1,5 pour 100 000 habitants.

En 1960, G. Nowell et D. Hungerford ont découvert un raccourcissement du bras long d'un chromosome (Xp), qu'ils croyaient être la 21e paire, chez des patients atteints de LMC. Ils ont appelé ce chromosome le Philadelphie, ou Ph-chromosome.

Cependant, en 1970, T. Caspersson et al. ont découvert que dans la leucémie myéloïde chronique, il existe une délétion de l'une des 22e paires Chr. En 1973, J. Rowley montrait que la formation du chromosome Ph est due à une translocation réciproque (transfert mutuel d'une partie du matériel génétique) entre Xp9 et Xp22. Ce chromosome modifié de la 22e paire avec un bras long raccourci est appelé chromosome Ph.

Au cours de la période initiale d’étude cytogénétique de la LMC, deux variantes ont été décrites : Ph+ et Ph-. Cependant, il faut désormais reconnaître que la Ph-CML n’existe pas et que les cas décrits étaient probablement des affections myélodysplasiques. Le chromosome Ph, t (9 ; 22) (q34 ; q11) est présent chez 95 à 100 % des patients atteints de LMC.

Dans d'autres cas, les options de translocation suivantes peuvent être présentes :

Translocations complexes impliquant Xp9, 22 et tout troisième chromosome,
- des translocations masquées avec les mêmes modifications moléculaires, mais non déterminées par les méthodes cytogénétiques classiques,
- présence de t (9 ; 22) sans transfert de la région Xp22 vers Xp9.

Ainsi, dans tous les cas de LMC, il existe des modifications de Xp9 et Xp22, avec le même réarrangement génique dans une région spécifique de Xp22 (2).

Sur le bras long de Xp9 (q34) se trouve un proto-oncogène ABL (Abelson), qui code, grâce à la synthèse d'ARNm spécifique, la formation de la protéine p145, qui appartient à la famille tyrosine kinases (TK)- des enzymes qui catalysent la phosphorylation des acides aminés dans cycle cellulaire. La région M-BCR (Major breakpoint cluster region) est située sur le bras long de Xp22 (q 11).

Le gène situé dans cette région est appelé gène BCR. Il code pour la formation de la protéine p160BCR, impliquée dans la régulation de certaines fonctions des neutrophiles. À la suite de la translocation t(9;22)(q34;q11), le proto-oncogène c-acr est transféré vers la région bcr de Xp22.

Généralement, une cassure du gène BCR se produit entre les exons b2 et b3 ou les exons b3 et b4, et l'exon 2 du gène ABL fusionne avec la partie restante du gène BCR sur Xp22 (avec l'exon b2 ou b3). En conséquence, un gène chimérique BCR-ABL est formé, codant pour un gène anormal de 8,5 kb. acide ribonucléique (ARNm), qui produit la protéine de fusion p210BCR-ABL, qui possède une activité tyrosine kinase.

Parfois, le point de rupture du gène BCR est situé dans la m-BCR (région de cluster de points de rupture mineure) et la production du gène chimérique est de 7,5 kb d'ARNm codant pour la protéine p190BCR-ABL. Ce type de translocation est associé à l'implication des cellules de la lignée lymphoïde dans le processus et provoque souvent le développement de Ph+ leucémie lymphoblastique aiguë (TOUS).

Du fait de l'activation du gène ABL résultant de sa fusion avec le gène BCR, la protéine p210BCR-ABL possède une activité tyrosine kinase significativement plus prononcée que son prototype normal p145ABL. Les MC phosphorylent la tyrosine dans les protéines qui régulent la croissance et la différenciation des cellules, y compris les cellules hématopoïétiques.

Les mutations des tyrosine kinases avec une augmentation de leur activité conduisent à une phosphorylation non régulée de la tyrosine et, par conséquent, à une perturbation de la croissance et de la différenciation cellulaire. Cependant, ce n’est pas le seul ni le principal mécanisme impliqué dans la pathogenèse des symptômes de la LMC.

L'effet biologique du gène chimérique BCR-ABL se résume aux principales perturbations suivantes dans la vie de la cellule :

Augmentation de l'activité mitogène en raison d'une transmission accrue du signal de prolifération par l'activation des récepteurs des cellules hématopoïétiques en raison d'une phosphorylation accrue. Cela augmente non seulement la prolifération, quelle que soit l’influence régulatrice des facteurs de croissance, mais perturbe également la différenciation des cellules progénitrices ;

Altération de l’adhésion cellulaire au stroma, ce qui entraîne une diminution du temps d’interaction stroma/cellule hématopoïétique. La conséquence de ceci est que la séquence normale de prolifération/maturation est perturbée, de sorte que les cellules progénitrices passent plus de temps dans la phase de prolifération tardive des progéniteurs avant la différenciation. Cela conduit à une augmentation du temps de prolifération et de circulation des cellules progénitrices et à l'apparition de foyers d'hématopoïèse extramédullaire ;

Inhibition de l'apoptose due à l'effet protecteur de la protéine p210 et à l'activation du gène MYC, qui est un inhibiteur de l'apoptose, ainsi qu'à la surexpression du gène BCL-2. En conséquence, les globules blancs de la LMC vivent plus longtemps que les cellules normales. Une caractéristique de la protéine p210BCR-ABL est sa capacité à s'autophosphoryler, conduisant à une activité cellulaire autonome et à son indépendance presque totale vis-à-vis des mécanismes de régulation externes ;

L'émergence d'un génome cellulaire instable en raison d'une diminution de la fonction du gène ABL, puisque sa délétion réduit son rôle de suppresseur de croissance tumorale. En conséquence, la prolifération cellulaire ne s’arrête pas. De plus, au cours du processus de prolifération, d’autres oncogènes cellulaires sont activés, ce qui entraîne une nouvelle augmentation de la prolifération cellulaire.

Ainsi, une activité proliférative accrue, une sensibilité réduite à l'apoptose, des processus de différenciation altérés, une capacité accrue des cellules progénitrices hématopoïétiques immatures à sortir de la moelle osseuse dans le sang périphérique sont les principales caractéristiques des cellules leucémiques dans la leucémie myéloïde chronique.

Leucémie myéloïde chronique : phases de développement, critères pour les groupes à risque

Dans son développement, CML passe par trois phases : phase chronique (PC), phase d'accélération (PA) et phase crise explosive (BC).

La phase chronique (CP) de la maladie est dans la plupart des cas presque ou totalement asymptomatique. Plaintes de fatigue accrue, de faiblesse et parfois de lourdeur dans l'épigastre. Lors de l'examen, une hypertrophie de la rate et, très rarement, une hypertrophie du foie peuvent être détectées.

Le tableau clinique et hématologique peut être asymptomatique, le nombre de leucocytes et de plaquettes peut être normal ou légèrement augmenté ; un déplacement modéré vers la gauche peut être observé dans la formule leucocytaire - métamyélocytes et myélocytes simples, parfois une légère augmentation du nombre de basophiles. L'examen cytologique révèle uniquement le chromosome Ph sans modifications supplémentaires de la part des autres chromosomes.

Dans la phase d'accélération, les patients constatent une fatigue accrue lors de l'exécution du travail habituel, une gêne dans l'hypocondre gauche ; perte de poids, les augmentations périodiques « non motivées » de la température corporelle reflètent la présence d'un hypercatabolisme. En règle générale, une hypertrophie de la rate est détectée et dans 20 à 40 % des cas une hypertrophie du foie.

Le principal signe du passage de la maladie à l'AF sont des modifications des analyses de sang : la leucocytose non contrôlée par des médicaments cytostatiques augmente avec une prédominance quantitative des formes immatures de leucocytes, le nombre de basophiles augmente, moins souvent le nombre d'éosinophiles ou de monocytes augmente.

La numération plaquettaire peut augmenter avec le développement de complications thrombotiques au début de l'AF, suivies du développement d'une thrombocytopénie avec manifestations d'un syndrome hémorragique de type pétéchie. Dans la moelle osseuse, l'AF révèle une légère augmentation du nombre de cellules blastiques (généralement inférieure à 20 %) et une augmentation de la teneur en promyélocytes et myélocytes. La recherche cytogénétique sur l'AF, en plus de la présence du chromosome Ph, peut révéler des changements supplémentaires dans d'autres chromosomes, ce qui indique l'émergence d'un clone cellulaire plus malin.

Dans la phase de crise blastique, apparaissent une faiblesse générale sévère, une ossalgie sévère due à une infiltration sous-périostée de cellules blastiques, une fièvre périodique, des sueurs et une perte de poids marquée. L'hépatosplénomégalie augmente. En règle générale, il existe une diathèse hémorragique prononcée. Les manifestations hématologiques sont caractérisées par une augmentation du nombre de blastes dans le sang périphérique et/ou la moelle osseuse supérieure à 20 % avec un nombre de leucocytes variable.

La variante prédominante de la MC est la variante myéloblastique - environ 50 % de tous les cas ; variantes lymphoblastiques et indifférenciées - environ 25 % des cas chacune. La MC lymphoblastique est de nature extrêmement maligne, associée à des modifications des clones blastiques et, par conséquent, à une résistance au traitement.

Parfois, la MC se caractérise par une forte augmentation du nombre de basophiles divers degrés maturité du sang périphérique et de la moelle osseuse sans un grand nombre de cellules blastiques. Dans certains cas, la basophilie cède la place à la monocytose.

Il existe généralement une anémie normochrome et une thrombocytopénie de gravité variable, une normoblastose et des fragments de mégacaryocytes dans le frottis sanguin. Chez environ 10 à 15 % des patients en phase de MC, des infiltrats extramédullaires blastiques apparaissent.

Les lésions du système nerveux central accompagnées de symptômes de neuroleucémie ou de lésions des nerfs périphériques sont moins fréquemment observées. Certains patients atteints de MC présentent des leucémides cutanées ou un priapisme résultant d'une leucostase et d'une infiltration leucémique des corps caverneux. Il convient de noter que dans certains cas, en présence de foyers extramédullaires d'infiltration blastique, l'image du sang périphérique et de la moelle osseuse peut ne pas montrer de signes de transition de la LMC vers la phase CD.

Selon la classification de l'OMS (2002), les critères suivants sont identifiés pour l'AF et la CD.

Phase d'accélération en présence d'un ou plusieurs signes :

Explose 10 à 19 % dans le sang périphérique ou la moelle osseuse,
- basophiles inférieurs à 20% dans le sang périphérique,
- thrombocytopénie persistante (inférieure à 100,0x10 9 /l) ou thrombocytose persistante supérieure à 1000,0x10 9 /l, malgré le traitement,
- une augmentation de la taille de la rate et une augmentation du taux de leucocytes, malgré le traitement,
- preuves cytogénétiques en faveur d'une évolution clonale (en plus des anomalies cytogénétiques identifiées au moment du diagnostic de CP CML),
- prolifération de mégacaryocytes sous forme d'amas associée à une fibrose importante de la réticuline et du collagène et/ou une dysplasie granulocytaire sévère.

La phase de crise électrique en présence d'un ou plusieurs signes :

20 % ou plus d'explosions dans le sang périphérique ou la moelle osseuse,
- prolifération blastique extramédullaire,
- de grandes accumulations ou amas de blastes dans la moelle osseuse lors d'une biopsie au trépan.

La phase chronique de la LMC est établie en l'absence de critères d'AP et de phase CD.

La splénomégalie et l'hépatomégalie, quelle que soit leur taille, ne sont pas des signes d'AF et de BCCML.

Il est important de déterminer non seulement la phase de la LMC, mais également le groupe à risque de progression de la maladie au début de la maladie, en tenant compte des données de l'examen initial du patient. J.E. Sokal et coll. en 1987, ils proposent un modèle pronostique prenant en compte quatre signes : l’âge du patient au moment du diagnostic, la taille de la rate, le nombre de plaquettes et le nombre de blastes dans le sang. Ce modèle est le plus largement utilisé et est utilisé dans la plupart des études.

L'indice pronostique est calculé à l'aide de la formule :

Indice Sokal = exp(0,0116(âge - 43,4) + 0,0345(taille de la rate - 7,51) + 0,188[(nombre de plaquettes : 700)2 - 0,563] + 0,0887(nombre d'explosions dans le sang - 2,10)).

Exp (exposant) -2,718 est élevé à la puissance du nombre obtenu entre accolades.

Si l'indice est inférieur à 0,8 - un groupe à faible risque ; avec un indice de 0,8 à 1,2 - groupe à risque moyen ; avec un indice supérieur à 1,2 - un groupe à haut risque.

Méthodes de diagnostic de la leucémie myéloïde chronique

Le diagnostic différentiel de la LMC doit être réalisé avec des réactions leucémoïdes de type myéloïde et avec des maladies représentant des néoplasmes myéloprolifératifs chroniques.

Les méthodes obligatoires d'examen des patients pour établir un diagnostic de LMC comprennent :

Etude morphologique du sang périphérique avec calcul de la formule leucocytaire et de la numération plaquettaire,
- étude morphologique de la moelle osseuse ponctuée,

Le seul critère fiable pour le diagnostic de la leucémie myéloïde chronique étant la présence du chromosome Ph, une étude cytogénétique de la moelle osseuse avec analyse d'au moins 20 plaques métaphasiques est nécessaire ; si la réponse est négative - absence de t (9 ; 22) (q34 ; q11) - avec une forte possibilité de diagnostic de LMC, il faut recourir aux techniques de génétique moléculaire - FISH (hybridation in situ par fluorescence) ou réaction en chaîne par polymérase (PCR),
- détermination par palpation et échographie de la taille de la rate, du foie, des ganglions lymphatiques. Étant donné que la splénomégalie ou l'hépatomégalie, quelle que soit leur taille, ne sont pas des critères d'AF ou de phase MC, des lésions spécifiques de tout autre organe ou tissu doivent être considérées comme un signe de transformation de la maladie en MC.

Typage HLA pour les candidats potentiels à greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (allo-HSCT) indiqué pour les patients atteints de LMC en FA et MC qui n'ont aucune contre-indication à l'utilisation de cette méthode de traitement,
- pour les patients en phase CD de la LMC, des tests cytochimiques et un immunophénotypage sont indiqués pour déterminer le type de blastes.

Les méthodes d'examen facultatives comprennent :

Biopsie au trépan pour évaluer la présence et l'étendue de la fibrose de la moelle osseuse,
- méthodes d'examen instrumental - examen échographique (échographie), imagerie par résonance magnétique (IRM), ponction lombaire pour déterminer la présence de foyers extramédullaires d'hématopoïèse,
- avant de commencer le traitement inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) Il est conseillé de réaliser une PCR pour déterminer le niveau initial d'expression du gène BCR-ABL.

Thérapie pour la leucémie myéloïde chronique

Pendant plusieurs décennies, le traitement de la LMC est resté palliatif. Traitement hydroxyurée (HU), le busulfan (myélosan, mileran) a amélioré la qualité de vie des patients, mais n'a pas augmenté la survie globale.

Le traitement standard pour la LMC Ph+, recommandé par les experts de l'American Society of Hematology en 1998, comprenait HU, interféron a recombinant (rINF) sans ou en combinaison avec cytosar à faible dose (LDAC), ITK (inhibiteurs de la tyrosine kinase) - mésylate d'imatinib et allo-HSCT. Un avantage a été trouvé pour la combinaison rINF + LDAC par rapport à HU ; avantage d'utiliser l'IM à la dose de 400 mg/jour par rapport au rINF+LDAC.

L'allo-HSCT standard a provoqué une rémission moléculaire ou une guérison à long terme chez 50 % des patients, avec des différences significatives lors de la prise en compte des groupes à risque. Dans les pays où le traitement par ITK est disponible et où l'allo-HSCT est pratiquée, les deux stratégies ne s'excluent pas mutuellement, bien qu'il y ait eu une baisse marquée du nombre annuel d'allo-HSCT au cours des 7 dernières années depuis l'introduction des ITK dans la pratique clinique. .

L'efficacité de la thérapie est déterminée selon les critères suivants :

1. Présence d'une rémission hématologique : données d'analyse sanguine :

- rémission hématologique clinique complète (CHR):
- plaquettes inférieures à 450,0x10%,
- leucocytes inférieurs à 10,0x10%,
- sur le leucogramme il y a moins de 5% de blastes, il n'y a pas de granulocytes immatures.

2. Présence de rémission cytogénétique : présence du chromosome Ph :

Plein - 0%,
- partiel - 1-35%,
- petit - 36-65%,
- minimum - 66-95%.

3. Présence de rémission moléculaire : présence de transcrit BCR-ABL :

Complet - la transcription n'est pas détectée,
- grand - 0,1%.

Cytogénétique complète (CCyR) Et rémission cytogénétique partielle (PCyR) en combinaison peut être considéré comme rémission cytogénétique majeure (MCyR). Rémission moléculaire majeure (MMolR)équivaut à une réduction de 1 000 fois par rapport à une valeur de référence de 100 %.

Rémission moléculaire complète (CMolR) indiqué si le transcrit BCR-ABL n’est pas détecté par la méthode RQ-PCR (réaction en chaîne par polymérase quantitative en temps réel).

Options de traitement pour la leucémie myéloïde chronique

Actuellement, l’utilisation de l’hydroxyurée (HU) peut être recommandée :

Afin de réaliser une cytoréduction,
- pendant la grossesse pour maintenir la réponse hématologique,
- en cas de résistance et/ou d'intolérance aux médicaments interférons ou ITK,
- s'il est impossible de réaliser une allo-HSCT,
- s'il est impossible de fournir aux patients atteints de LMC un nombre suffisant d'ITK.

En règle générale, la thérapie HU consiste à administrer ce médicament à une dose de 2 à 3,0 grammes par jour en association avec la prise d'allopurinol à une dose quotidienne de 600 à 800 mg avec une hydratation adéquate. La dose est ajustée en fonction du degré de diminution du taux de leucocytes : lorsqu'ils diminuent en dessous de 10,0x10 9 /l, ils passent à la dose d'entretien - 0,5 g/jour avec ou sans prise d'allopurinol. Il est conseillé de maintenir le nombre de leucocytes à un niveau ne dépassant pas 6-8,0x10 9 /l.

Si le nombre de leucocytes descend en dessous de 3,0 x 10 9 /l, le médicament doit être temporairement arrêté. Le médicament est bien toléré, mais une utilisation à long terme peut entraîner la formation d'ulcères d'estomac.

L'introduction des médicaments rINF dans la pratique a permis d'obtenir non seulement des rémissions cliniques et hématologiques à long terme, mais également cytogénétiques chez certains patients atteints de LMC, bien que la fréquence réponse cytogénétique complète (CCyR)était faible - 1015%. La combinaison de médicaments rINF + LDAC a légèrement augmenté la fréquence des RCyC (25 à 30 %), mais tôt ou tard, la maladie a progressé chez presque tous les patients de ce groupe.

Méthode de traitement avec des médicaments rINF

Initialement, les patients se voient prescrire de l'HU pour réduire le nombre de globules blancs à 10,0x10. 9 /l, après quoi rINF est prescrit à la posologie suivante :

1ère semaine : 3 millions d'unités/m2 par voie sous-cutanée par jour,
- 2ème et 3ème semaines : 5 millions d'unités/m par voie sous-cutanée quotidiennement,
- à l'avenir, le médicament sera prescrit à la dose de 5 millions d'unités/m par voie sous-cutanée quotidiennement ou 3 fois par semaine.

Le médicament peut provoquer des réactions allergiques, une augmentation de la température corporelle, des démangeaisons cutanées et des douleurs musculaires (généralement au début de l'utilisation). Le traitement dure généralement 2 ans, après quoi le médicament devient incontrôlable.

Avec l'association rINF + LDAC (cytosar à la dose de 20 g/m2 par voie sous-cutanée 2 fois par jour pendant 10 jours par mois), la réponse cytogénétique était plus élevée qu'avec le traitement par rINF seul, mais il n'y avait aucune différence dans la survie globale.

Une comparaison des résultats de l'utilisation du rINF à la dose de 3 millions d'U/m 3 fois par semaine et à la dose de 5 millions d'U/m par jour a montré que de faibles doses sont aussi efficaces que des doses élevées, mais sont mieux tolérées. Cependant, il a été déterminé que tous les patients subissant un tel traitement présentaient une maladie résiduelle minime, ce qui suggère qu'une rechute est inévitable.

Dans la pratique clinique de routine, l'utilisation séquentielle ou combinée d'IM ou de nouveaux ITK avec des médicaments rINF n'est pas encore recommandée, car les résultats des essais cliniques en cours sont inconnus. Actuellement, l’utilisation du rINF peut être recommandée dans les mêmes cas où un traitement par l’hydroxyurée est recommandé.

La réalisation d'allo-HSCT comme traitement de première intention en présence d'un donneur compatible HLA et d'un âge du patient inférieur à 50-55 ans est devenue une recommandation standard pour les patients atteints de LMC initialement diagnostiquée depuis le début des années 90 du 20e siècle. Allo-HSCT est considérée comme la seule méthode capable d’éliminer complètement le clone de cellule leucémique du corps.

Cependant, plusieurs problèmes limitent son utilisation généralisée chez les patients atteints de LMC :

La prédominance dans la population de patients atteints de LMC dans la tranche d'âge de 50 à 60 ans,
- l'impossibilité pour la plupart des patients de trouver un donneur apparenté ou non HLA compatible,
- mortalité jusqu'à 20% au début de la période post-transplantation due à des complications polychimiothérapie (PCT) ou maladie du greffon contre l'hôte (GVHD).

En FA, la décision de réaliser une allo-HSCT doit être prise en tenant compte des données suivantes :

Évaluation du risque de progression de la leucémie myéloïde chronique (selon l'indice Sokal),
- détermination de l'efficacité des ITK en tenant compte des données cytogénétiques et PCR,
- évaluation du risque de transplantation et de complications post-transplantation,
- disponibilité d'un donneur disponible.

Selon les recommandations de l'EBMT, en cas de LMC, l'allo-HSCT en CP, FA ou CP tardive est indiquée à partir d'un donneur compatible apparenté ou non, mais n'est pas indiquée à partir d'un donneur incompatible non apparenté ; le problème de la réalisation de l’auto-HSCT est en cours de développement. Dans la phase CD, l'allo- ou l'auto-HSCT n'est pas indiqué.

Si la décision est prise de réaliser une allo-HSCT, la question se pose de savoir quel régime de conditionnement proposer au patient : myéloablatif ou non myéloablatif. L'un des schémas thérapeutiques myéloablatifs lors de la réalisation d'allo-HSCT chez les patients atteints de LMC est BuCy : busulfan à la dose de 4 mg/kg de poids corporel par jour et cyclophosphamide 30 mg/kg de poids corporel par jour pendant 4 jours avant l'allo-HSCT.

Le régime Bu-Flu-ATG non myéloablatif (réduit) consiste en une injection unique d'une association de busulfan à une dose de 8 mg/kg de poids corporel, de fludarabine à 150 mg/m2 et de globuline antithymocytaire de lapin à une dose de 40 mg. Cependant, en raison du manque d’essais randomisés, cette option n’est pas recommandée comme norme de soins.

Conscience du rôle activité tyrosine kinase (PTG) de la protéine BCR-ABL au cours de la myéloprolifération a conduit à la synthèse d'une nouvelle série de médicaments ciblant les protéines codées par BCR-ABL. L'inhibition de la TKA entraîne l'interruption des signaux qui contrôlent le phénotype leucémique. Le premier des inhibiteurs de la PTG, le mésylate d'imatinib (IM), possède une activité biochimique élevée et relativement spécifique dans la LMC, ce qui a conduit à son introduction rapide dans la pratique clinique.

Avec l’avènement des ITK, les indications de l’allo-HSCT ont radicalement changé. Dans la LMC CP précoce, l'allo-HSCT est indiquée en cas de développement de résistance ou d'intolérance aux ITK, c'est pourquoi sa mise en œuvre chez les patients adultes en traitement de première intention n'est pas actuellement recommandée.

Il existe cependant deux exceptions à cette règle :

En pratique pédiatrique, il est préférable d'utiliser l'allo-HSCT comme traitement primaire en présence d'un donneur apparenté compatible HLA,
- si le coût du traitement ITK proposé dépasse largement le coût de l'allo-HSCT.

En général, il est recommandé à la plupart des patients atteints de LMC et de PC de suivre un traitement initial par IM si possible.

Mésylate d'imatinib (IM)- Gleevec, un inhibiteur de tyrosine kinase, a été utilisé cliniquement en 1995. IM (2-phénylaminopyrimidine) bloque efficacement l'activité kinase de la protéine BCR-ABL et peut bloquer d'autres protéines ayant une activité protéine kinase nécessaire à la survie cellulaire normale.

Des études ont montré que la MI inhibe sélectivement la prolifération cellulaire dans la leucémie myéloïde chronique. Le médicament est principalement éliminé par le foie, avec une diminution de 50 % de sa concentration plasmatique en 18 heures environ. La dose initiale recommandée du médicament est de 400 mg/jour, ce qui permet d'obtenir P.rémission clinique et hématologique complète (CHR) dans 95 % et CCyR dans 76 % des cas. Dans le groupe de patients atteints de CCyR rémission moléculaire majeure (MMolR) n'a été déterminé que dans 57 % des cas.

L'utilisation de l'IM dans la CP « tardive » à la même posologie permet d'atteindre un CCyR de 41 à 64 % avec une survie sans progression chez 69 % des patients. Lors de l'utilisation de l'IM dans l'AP à la dose de 600 mg/jour, une CHR a été obtenue dans 37 % des cas, une CCyR dans 19 % des cas et une SSP à trois ans chez 40 % des patients. Lors de l'utilisation IM à la même dose dans la LMC CD, la CHR a été atteinte dans 25 % des cas, la SSP était inférieure à 10 mois et la survie globale sur 3 ans était dans 7 % des cas.

Étant donné que l'incidence du CCyR est très élevée chez les patients traités pour un IM, la mesure des niveaux de transcription BCR-ABL est nécessaire pour déterminer la présence de maladie résiduelle minime (MRD). La fréquence d'absence de ce transcrit est considérée comme CMolR, est très variable et varie de 4 à 34 %. Il a été démontré que les cellules souches Ph+ sont moins sensibles à l'IM que les progéniteurs Ph+ tardifs.

Dans le cas d'un effet sous-optimal de l'utilisation de l'IM dans la PC à une dose de 400 mg/jour, il est proposé d'augmenter la dose du médicament à 600-800 mg/jour, à condition que la résistance à l'IM ne soit pas associée à un BCR supplémentaire. -Mutations ABL. La prise IM à la dose de 600 mg par jour est significativement plus efficace en PA et CD. Chez les patients atteints d'IC ​​présentant une résistance hématologique et cytogénétique à la dose IM à la dose de 400 mg/jour, l'augmentation de la dose IM à 800 mg par jour a entraîné une CHR chez 65 % des patients et une CCyR chez 18 % des patients.

Lors de l'utilisation de la messagerie instantanée, certaines complications peuvent survenir :

Anémie et/ou pancytopénie,
- œdème sous-orbitaire, rarement - œdème généralisé,
- des douleurs dans les os et les articulations,

- diminution des taux de calcium et de phosphore dans le sang,
- des démangeaisons de la peau.

À ce jour, il existe deux ITK enregistrés pour une utilisation comme traitement de 2e intention de la LMC en cas de résistance à la MI : le dasatinib et le nilotinib.

Le dasatinib (Sprycel) est un inhibiteur des kinases ABL (inhibe environ 50 kinases au total) et diffère de l'IM en ce qu'il peut se lier à la fois aux conformations actives et inactives (ouvertes et fermées) du domaine kinase ABL, et inhibe également la famille Src de kinases, dont Srk et Lyn.

Il peut être considéré comme un double inhibiteur. Le dasatinib est 300 fois plus actif que l'IM et est également actif contre la plupart des sous-clones mutants résistants à l'IM, à l'exception du clone T315I et probablement du clone mutant F317L. Le médicament est utilisé pour traiter les patients atteints de LMC qui sont résistants ou intolérants à la MI. Une rémission a été observée dans la même mesure chez les patients avec et sans mutations de kinase, à l'exception des mutations T315I.

Le médicament peut entraîner des complications telles que neutropénie, thrombocytopénie, vomissements, diarrhée, saignements gastro-intestinaux, œdème généralisé, éruptions cutanées, hypertension, BPCO. Chez les patients isolés, un épanchement pleural et péricardique peut être observé. Pour corriger les complications, vous devez interrompre la prise du médicament, prescrire des diurétiques, des corticostéroïdes et, si nécessaire, une thoracentèse.

Une dose de 100 mg une fois par jour est comparable en efficacité à une dose de 70 mg deux fois par jour, mais elle est mieux tolérée.

Le nilotinib (Tasigna) est un dérivé de l'aminopyrimidine, c'est-à-dire dérivés modifiés de l'IM, ce qui explique leur spectre d'inhibition similaire (inhibe quatre TC). Le médicament a une capacité accrue à se lier à la région ATP de l’oncoprotéine BCR-ABL. Il est 20 à 50 fois plus efficace que l'IM contre les cellules leucémiques sensibles à l'IM, et est également actif contre toutes les lignées cellulaires résistantes à l'IM présentant des mutations dans le domaine kinase ABL, à l'exception de la mutation T315I et, probablement, du mutant Y253H. cloner.

Dans le groupe de patients atteints de LMC CP résistante à l'IM, une CHR a été obtenue chez 71 % et une CCyR chez 48 % des patients. Le taux de survie global à 2 ans dans ce groupe était de 95 %. Il n’y avait aucune différence dans le nombre de rémissions chez les patients avec ou sans mutation du domaine ABL kinase. Lors de l'utilisation du médicament dans l'AF, un mois après le début du traitement, une CHR a été enregistrée dans 55 % des cas, la survie globale après 12 mois était de 82 %. Dans la phase CD, lorsque le traitement a duré 12 mois, le taux de survie global était de 47 %.

Démangeaisons cutanées
- constipation,
- augmentation des taux d'enzymes hépatiques,
- augmentation du taux de bilirubine indirecte,
- éruptions cutanées.

Pour le dasatinib, une diminution de 50 % des taux plasmatiques est de 3 à 5 heures, pour le nilotinib et IM - de 15 à 18 heures. Pour le dasatinib, l’inhibition à long terme de la protéine BCR-ABL n’élimine pas nécessairement les cellules leucémiques dans la leucémie myéloïde chronique. Par conséquent, le postulat concernant la prévalence de l’efficacité de l’inhibition à long terme des kinases dans le traitement de la LMC ne s’applique pas au dasatinib.

En général, le dasatinib et le nilotinib ont une activité à peu près égale chez les patients chez qui le traitement par IM a échoué. Cependant, aucun d’entre eux n’est recommandé chez les patients porteurs du clone mutant N315I.

Le médicament bosutinib, qui inhibe les kinases ABL et Srk et est donc un double inhibiteur de kinase, est en cours d'essais cliniques. Il est actif contre les lignées cellulaires portant des mutations dans trois des quatre domaines kinases. Cependant, il convient de garder à l’esprit que l’utilisation des médicaments ci-dessus ne permet pas une guérison complète.

Après avoir utilisé l'imatinib, en cas de développement d'une résistance médicamenteuse, d'une intolérance ou de complications importantes, les patients doivent se voir proposer un traitement par ITK de 2e intention ;
- le choix du médicament doit être déterminé par son degré de toxicité.

Allo-HSCT est proposé pour :

La présence de mutations T315I et d'autres mutations,
- absence d'effet dans le traitement des ITK en FA et CD,
- absence d'effet dans le traitement par ITK de 2ème ligne thérapeutique.